OETDK.

Az emlődaganat világszerte az egyik legjelentősebb rosszindulatú daganat, és továbbra is vezető halálok a nők körében. A betegség legnagyobb klinikai kihívását az előrehaladott, áttétes esetek jelentik, amelyek esetén a tumorprogresszió és sejtmigráció gátlása kulcsfontosságú a terápiás sikeresség szempontjából. A korábbi irodalmi adatok alapján emlődaganatos betegekben megemelkedik a katekolamin szint, amely hozzájárulhat a daganat agresszivitásához. Kutatásunk ezt a jelenséget vizsgálja a katekolamin bioszintézis gátlásán keresztül. A metirozin a tirozin-hidroxiláz enzim specifikus inhibitora, így alkalmas a katekolaminok keletkezésének blokkolására. Első lépésben SRB assay segítségével értékeltük a sejtvonalak proliferációját, azonban a metirozin kezelés nem okozott számottevő változást, ami arra utal, hogy a hatása nem elsősorban a sejtnövekedés csökkentésén keresztül érvényesül. Ezt követően a daganat sejtek progresszióját vizsgáltuk karcolási (scratch) assayben, amelyet MDA-MB-231 sejtvonalon végeztünk. Az eljárás a sejtek sebzáródási képességét, és így migrációs potenciálját tükrözi, ezért alkalmas a metasztázishoz kapcsolódó biológiai folyamatok modellezésére.A kísérletek transzlációs potenciálja miatt adatbázis alapú szűrést is végeztünk, amely során a katekolamin bioszintézis és jelátvitel elemeinek tumorális expresszióját vizsgáltuk emlődaganatos betegekben. A GEPIA2 adatbázis segítségével ezen gének expressziójának és túlélés összefüggéseit. Eredményeink alapján a katekolamin szintézis gátlása kevésbé befolyásolja a teljes túlélést, ellentétben a progressziómentes túléléssel. Mindez egy olyan új terápiás megközelítést vethet fel, amely a katekolamin biológiai útvonal áthangolásán keresztül alkalmas lehet a drog-repozícióra és alternatív daganatellenes célpontok azonosítására.

Témavezető: Prof. Dr. Bay Péter és Dr. Tóth Emese

A CAR T-sejtes daganatterápiák hatékonyságát meghatározza a kiindulási T sejtek funkcionális állapota, azaz a „T sejt fitnesz”. A rendszeres fizikai aktivitás kedvezően befolyásolja a T sejtek proliferációját és metabolikus aktivitását, azonban annak a CAR T sejtek minőségére és terápiás potenciáljára gyakorolt közvetlen hatása mindeddig nem volt ismert. Kutatásunkban egy standardizált edzésprogram hatását vizsgáltuk a donor T sejtek fenotípusára, valamint az ezekből előállított HER2-specifikus CAR T sejtek in vitro és in vivo hatékonyságára.Vizsgálatunkban 16 idősebb (kor: 72 ± 4,5 év) női önkéntes vett részt, akik három hónapon át, heti két alkalommal végeztek közepes intenzitású erőnléti és koordinációs gyakorlatokat. Az edzésprogram előtt és után perifériás vér mononukleáris sejteket gyűjtöttünk, és a T sejtpopulációk fenotípusát áramlási citometriával elemeztük. A sejtekből előállított HER2-specifikus CAR T sejtek citokintermelését R&D Systems Human Cytokine Array Panel segítségével vizsgáltuk, amely gyors, érzékeny és költséghatékony módszer 36 különböző citokin, kemokin és akut fázisfehérje relatív szintjének egyidejű kimutatására. Az így kapott citokinprofil-változásokat az in vitro és in vivo tumorellenes aktivitással vetettük össze, amelyet HER2+ emlőkarcinóma sejtek ellenében validáltunk.Megállapítottuk, hogy az edzésprogramot követően a donor T sejtkészítményekben nőtt a naiv populáció aránya, miközben a szeneszcencia markerek csökkentek. Az edzés utáni mintákból előállított HER2-CAR T sejtek fokozott proliferációt és transzdukciós hatékonyságot mutattak. A citokinpanel-analízis alapján a fizikai aktivitás hatására a T sejt-aktivációt serkentő (pl. IL-2, IFN-γ) citokinek szintje emelkedett, míg a krónikus gyulladáshoz és immunsejt-kimerüléshez köthető TNF-α szintje csökkent. Ezek az irodalomban korábban is leírt, testmozgás által indukált immunstimuláló mintázatok magyarázhatják az in vitro és in vivo megfigyelt erőteljesebb tumorellenes választ és a hosszabb túlélést. A hatás mértéke donorfüggő variabilitást mutatott, ami arra utal, hogy a fizikai aktivitás immunmoduláló hatása egyéni biológiai tényezőktől is függ.Eredményeink alapján a standardizált fizikai aktivitás kedvezően módosítja az emberi T sejtek fenotípusát és citokinkiválasztását, ezáltal fokozva az ezekből előállított HER2-specifikus CAR T sejtek hatékonyságát. Az edzés által kiváltott immunadaptáció új lehetőséget kínál a sejtalapú daganatterápiák optimalizálására.

Témavezető: Dr. Szöőr Árpád

A lokoregionálisan kiterjedt végbélrák kezelésében a neoadjuváns, konkuráló radiokemoterápia (CCRT) standard terápiás eljárás, azonban a kezelésre adott válasz egyénenként gyakran jelentős eltéréseket mutathat. A heterogenitás összhangban áll azzal a molekuláris biológiai változatossággal, amelyet egyre intenzívebben vizsgálnak és tárnak fel a rektum adenokarcinomában. A genetikai mutációk és a kóros epigenetikai módosulások kulcsszerepet játszanak a daganat kialakulásában és a terápiás rezisztencia megjelenésében.Vizsgálatunk célja a nyálban mérhető, egészséges és beteg csoportok között, valamint sugárterápia előtt és után differenciáltan expresszálódó miRNS-ek azonosítása, továbbá, hogy a miRNS-expressziós profil miként szolgáltathat objektív információt a sugárterápia hatásairól a tumor regressziós fokozat alapján.A vizsgálatba 11 végbélrákban szenvedő beteget vontunk be, akik standard dózisú, konkuráló kemoradioterápiában részesültek. Nyálmintáikat az első kezelési frakció előtt és az utolsó frakció után gyűjtöttük, kontrollcsoportként pedig 20 egészséges önkéntes mintáit elemeztük. A teljes kohorszban (n=31) nagy áteresztőképességű kis transzkriptom-szekvenálást végeztünk és RNS-t izoláltuk. A kis RNS-könyvtárak előállítása standard protokoll szerint történt, majd bioinformatikai elemzést végeztünk, és a differenciálisan expresszált miRNS-eket RT-qPCR-rel validáltuk. Az elemzés során 154 miRNS-t azonosítottunk, amelyek mind az egészséges, mind a beteg mintákban 10 RPM feletti expressziót mutattak. További elemzés 37 olyan miRNS-t tárt fel, amelyek expressziója szignifikánsan különbözött a végbélrákos betegek és az egészséges önkéntesek között. A kezelés hatására 7 miRNS expressziója változott szignifikánsan. 5 miRNS-nél az RT-qPCR vizsgálatok megerősítették a differenciális expressziót, alátámasztva a szekvenálási adatok érvényességét. A hsa-miR-203a-3p, a hsa-miR-200a-5p és a hsa-miR-361-5p expressziós szintje szignifikáns képességet mutatott a tumor regressziós fokozatok elkülönítésében (AUC>0,7), ami potenciális prognosztikai alkalmazásukat valószínűsíti. Eredményeinkből következtethetünk arra, hogy a nyálban mérhető miRNS-ek alkalmasak lehetnek a neoadjuváns CCRT terápiás hatásának monitorozására végbélrákos betegekben. A nyálminták elemzése nem invazív és ismételhető, így a nyálban azonosított miRNS-ek potenciális biomarkerként szolgálhatnak a személyre szabott terápia és a terápiás válasz monitorozása céljából.

Témavezető: Prof. Dr. Kovács Árpád és Dr. Gál Kristóf

Breast cancer remains a leading cause of cancer-related mortality worldwide. Despite therapeutic advances, treatment resistance and metastatic progression present ongoing challenges, necessitating identification of novel molecular targets.Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) catalyzes tryptophan degradation to kynurenine, promoting immune evasion through tryptophan depletion and accumulation of immunosuppressive metabolites. Elevated IDO1 expression correlates with tumor aggressiveness and poor prognosis across multiple cancer types. Beyond its established immunological role, emerging evidence indicates IDO1 influences cancer cell behavior through immune-independent mechanisms, including redox regulation, survival signaling activation, and metabolic reprogramming. However, IDO1 inhibitors have failed to demonstrate clinical efficacy in breast cancer trials, suggesting context-dependent or paradoxical roles requiring further investigation.This study examined IDO1's non-immunological functions in two breast cancer models: MCF-7 (luminal A, ER+, less aggressive) and MDA-MB-231 (triple-negative, highly invasive). Stable IDO1-overexpressing clones were generated and characterized using migration, proliferation, and comet assays to assess intrinsic tumor cell behaviors.In vitro results demonstrated that IDO1 overexpression modestly reduced proliferation and significantly decreased cell migration. To evaluate metabolic consequences in vivo, IDO1-overexpressing cells were implanted in severe combined immunodeficient (SCID) mice. Harvested xenograft tissues underwent non-targeted metabolomic profiling to identify IDO1-associated metabolic alterations.Metabolomic analysis revealed profound metabolic reprogramming in IDO1-expressing tumors compared to controls. Significantly affected pathways included amino acid metabolism (alanine, aspartate, glutamate), aromatic amino acid biosynthesis (phenylalanine, tyrosine, tryptophan), and galactose metabolism. Notably, pyrimidine and purine metabolism pathways showed substantial dysregulation, indicating nucleotide imbalance that may constrain cell proliferation and migration.These findings reveal that IDO1 exerts tumor-suppressive effects beyond immune modulation through direct metabolic reprogramming. This paradoxical role may explain clinical trial failures and suggests IDO1 functions as a context-dependent metabolic regulator rather than a universal therapeutic target in breast cancer.

Témavezető: Dr. Székvölgyi Lóránt és Dr. Ráduly Zsolt

The Janus kinase 2 (Jak2) enzyme is a pivotal component of the JAK–STAT signaling pathway, regulating critical cellular processes such as proliferation, differentiation, and immune responses. This study investigates the identification and evaluation of small-molecule inhibitors targeting Janus kinase 2 (Jak2), a critical mediator of the JAK-STAT signaling pathway implicated in oncogenesis and immune regulation. A library of 201 candidate compounds, previously designed via computational bioinformatics approaches, was screened using the THP-1 GAS-Luc2 reporter cell line, which expresses a luciferase gene under the control of an interferon-gamma-responsive promoter. This allows quantification of pathway activation through luminescent readouts following interferon stimulation. Methodological rigor was ensured through comprehensive training in sterile cell culture techniques and assay protocols. The primary screening employed a luminescence assay to detect Jak2 pathway activity modulation, complemented by MTT assays to assess compound cytotoxicity and thereby distinguish specific inhibitory effects from nonspecific toxicity. Several compounds exhibited inhibitory activity, whereas certain compounds enhanced luminescence, suggesting agonistic activity on the pathway, warranting further dose-response studies and validation via Western blot analysis of Jak2 phosphorylation to confirm target specificity. The findings contribute to the ongoing development of targeted therapeutics aimed at modulating the JAK-STAT pathway in cancer, providing a foundation for future investigations into the mechanistic efficacy and potential clinical utility of these novel inhibitors.

Témavezető: Dr. Gogolák Péter és Bácsi Attila

Epithelial-mesenchymal transition (EMT) is a dynamic cellular reprogramming process in which epithelial cells lose polarity and intercellular adhesion while acquiring mesenchymal characteristics. Besides its essential role in tissue remodelling, EMT becomes a major driver of invasion and metastasis in cancer. Lung adenocarcinoma (LUAD), the most common subtype of non-small lung cancer and a leading cause of cancer-related mortality worldwide, frequently exhibits high metastatic potential and poor response to targeted therapies, a phenomena strongly linked to EMT activation. Altered expression of TGF beta -inhibited membrane associated protein (TIMAP) has been reported in several cancer types, suggesting that its dysregulation may influence tumour cell behaviour. Our goal is to investigate how TIMAP contribute to LUAD biology, with particular emphasis on EMT-related molecular changes. Stable TIMAP knockdown A549 LUAD cells were generated using lentiviral shRNA. Protein expression changes were evaluated by Western blot using antibodies against epithelial markers (E-cadherin, ZO-1), mesenchymal markers (N-cadherin, Snail, Slug) and EMT-relevant signalling mediators including phosphorylated SMAD2/3, beta-catenin and Akt. To assess phenotypic reversibility, rescue experiments were performed by transiently transfecting TIMAP-deficient cells with pEGFP-TIMAP plasmid, followed by analysis of EMT-associated proteins and signalling activations. TIMAP loss induced a pronounced shift toward a mesenchymal-like phenotype, epithelial markers were significantly reduced, while mesenchymal markers were upregulated. Activation of EMT-associated pathways, reflected by elevated phosphorylation of SMAD2/3, beta-catenin and Akt was also observed. Re-expression of TIMAP in knockdown cells reversed these changes, restoring epithelial characteristics and reducing pathway hyperactivation. Analysis of publicly available LUAD datasets (GEPIA, UALCAN, TNMplot) revealed that TIMAP is significantly downregulated and that reduced expression strongly correlates with poorer patient survival. Our findings identify TIMAP as a potential regulator of EMT in LUAD. TIMAP deficiency promotes mesenchymal transition and activates key EMT-associated signalling pathways, representing a promising molecular target for limiting tumor progression. This project was funded by the National Research, Development and Innovation Fund of Hungary (FK135384 (A.B.).

Témavezető: Dr. Boratkó Anita és Szalmás Alexandra Fanni

Introduction: Osteoarthritis (OA) and Alzheimer’s disease (AD) are highly prevalent age-related disorders which impose a significant burden on public health. These diseases were traditionally viewed as distinct, but emerging evidence suggests shared inflammatory and molecular pathways. However, existing concepts linking peripheral joint pathology to central neurodegeneration lack cell-type-specific evidence and directional signaling frameworks. This study aims to provide a directional cellular communication framework linking these diseases by integrating bulk and single-cell transcriptomic datasets from human OA cartilage and AD cortex. Methods: Bulk and single- cell RNA sequencing data for OA and AD were retrieved from Gene Expression Omnibus datasets. Differentially expressed genes (DEGs) were identified, followed by functional enrichment analysis and protein–protein interaction network construction. Overlapping upregulated DEGs were defined as comorbidity-associated upregulated pathways (CAUPs) and evaluated within the single-cell datasets using AUCell scoring. CellChat ligand–receptor analysis was conducted to infer intercellular communication among specific cell subpopulations. Results: 59 overlapping DEGs were recognized, from which 18 CAUPs were identified. These CAUPs were enriched for extracellular matrix (ECM) remodeling, inflammatory activation, and cellular stress responses. Single-cell analysis revealed a markedly expanded fibrochondrocyte population in OA cartilage acting as a dominant ECM-driven sender, producing collagen- and fibronectin-derived ligands that target inflammatory and proliferative chondrocytes. In AD cortex, single-cell analysis revealed a disease-specific oligodendrocyte subtype functioning as a major neuronal–glial receiver hub, integrating neurexin-dependent neuronal inputs and astrocytic stress signals. Together, these findings provide a potential communication axis between peripheral ECM-driven signaling and central glial vulnerability. Conclusion: This integrative analysis reveals a directional periphery-to-brain communication architecture in which OA-associated ECM stress signals may amplify neuroinflammation and cellular stress responses in AD cortex. The identified fibrochondrocyte sender and oligodendrocyte receiver hubs represent potential biomarkers and therapeutic targets capable of disrupting cross-tissue inflammatory circuits.

Témavezető: Dr. Ducza László és Dr. Takács Roland